Ajax Therapeutics 将结构生物学与计算化学相结合进行药物设计
Ajax Therapeutics 将结构生物学与计算化学相结合进行药物设计
Ajax Therapeutics 围绕结构生物学、癌症生物学和计算化学的组合制定了药物发现策略，使用有关蛋白质结构的详细信息来设计更具选择性的JAK抑制剂。该方法最终产生了同类首创的 II 型 JAK2 抑制剂 AJ1-11095，成为该公司的主要临床项目，后来被礼来收购
。阿贾克斯不是主要依赖传统的筛选和随后的优化，而是试图了解JAK2如何采用不同的结构构象，然后使用计算方法来设计能够选择性地结合所需状态的分子。
这种策略尤其重要，因为 AJ1-11095 旨在结合 JAK2 的 II 型构象，这与目前批准的 JAK2 抑制剂不同，后者结合 I 型构象。
从@@JAK2的生物学开始，阿贾克斯的方法始于Janus激酶2
（JAK2）的生物学及其在骨髓增殖性肿瘤（MPN）（包括骨髓纤维化）中的作用
。JAK/STAT信号传导是这些血液癌的重要驱动因素，其与疾病相关的突变涉及JAK2、MPL和CALR。现有的JAK2抑制剂可以减轻脾脏肿大并改善症状，但患者最终可能会由于益处不足、不良事件或疾病进展而失去反应或停止治疗
。因此，阿贾克斯提出了另一个问题：研究人员能否利用JAK2的另一种结构状态来创造一种更具选择性且可能改善疾病的疗法，而不是开发另一种表现与现有I型药物相似的抑制剂？
这个问题成为公司发现计划的基础。
结构生物学提供的蓝图
结构生物学很重要，因为蛋白质不是静态结构。
诸如JAK2之类的激酶可以采用不同的构象，并且结合袋的形状可能会根据蛋白质的状态而变化。了解这些结构差异可以帮助研究人员识别仅关注一种构象时可能无法获得或可能无法实现最佳靶向的约束机会
。阿贾克斯的创始科学家带来了癌症生物学和结构生物学方面的专业知识，而该公司与薛定翰合作应用了基于计算结构的药物发现技术。阿贾克斯说，这项合作建立于2019年，专门将其结构生物学见解与薛定鼎的计算平台相结合
。这创建了一个互补的工作流程：
生物学 → 蛋白质结构 → 计算建模 → 分子设计 → 实验测试 → 优化
目标是使用结构信息来指导化学，而不是将分子设计视为一个主要的反复试验过程
。计算化学帮助搜索化学空间
阿贾克斯战略的第二部分是计算化学
。根据阿贾克斯的说法，AJ1-11095 是使用基于结构的药物设计和大规模计算方法设计的。目的是确定能够选择性结合JAK2的II型构象的分子
。计算方法可以帮助研究人员评估大量潜在的分子结构，预测化合物如何与蛋白质靶标相互作用，并对实验室测试的分子进行优先排序。
在传统的发现过程中，研究人员可能会合成许多化合物并进行实验测试，然后再确定有前途的线索。基于结构的计算方法可以通过将化学重点放在符合特定结构假设的分子上来帮助缩小搜索
范围。因此，对于阿贾克斯来说，计算组件与生物学并无分离。它旨在将结构理解转化为特定的化学设计。
Schrödinger Collaboration Was Central
Ajax 与 Schröding er 的合作
成为该模式的关键部分。两家公司于2019年建立了研究合作关系，以发现新的JAK抑制剂。2025年，他们扩大了合作范围，加入了额外的JAK目标，这表明该伙伴关系旨在开发更广泛的产品线，而不是单一分子
。薛定翰将 AJ1-11095 的进展描述为将其大规模计算平台与阿贾克斯的结构生物学见解相结合的一个例子。
此次合作说明了现代药物发现中一种越来越常见的模式：一家生物技术公司提供疾病生物学和靶标专业知识，而专业的计算平台则有助于加速分子设计和优化。
为 II 型 JAK2 构象而设计
该策略最重要的输出是 AJ1-11095
。Ajax将该分子设计为选择性II型JAK2抑制剂，使其在结构和机制上不同于经批准的结合I型构象的JAK2抑制剂。
这种区别不仅仅是配方变更或轻微的化学改性。该公司的目标是创造一种与靶标的不同结构状态相互作用的抑制剂
。潜在优势显著：阿贾克斯认为，II型抑制可以提供更深入、更持久的疾病控制，并有可能保持对慢性I型JAK2抑制产生耐药性的MPN细胞的活性。该公司报告的临床前研究表明，突变等位基因负担减轻，骨髓纤维化逆转
。这些发现为该分子进入临床开发提供了理由。
从计算设计到临床，
AJ1-11095 进入了一项针对骨髓纤维化患者的 1 期临床试验，这些患者之前曾接受过 I 型 JAK2 抑制剂，要么没有反应，要么没有反应
。该试验名为 AJX-101，于 2024 年底开始，旨在评估安全性、耐受性和初步疗效。
从计算设计到人体测试的过渡是 Ajax 发现模型的重要验证点。
仅靠计算预测无法确定药物是否对患者有效。分子仍必须表现出适当的药理学、安全性、暴露和临床活性
。对于 AJ1-11095，在 2026 年 EHA 大会上公布的首批概念验证临床数据提供了早期迹象，表明基本设计策略可以转化为可衡量的生物学和临床影响。
早期临床数据为设计策略增添了权重
第一批临床结果引人注目，因为这些结果在已经使用I型JAK2抑制剂治疗的患者中显示出活性
。结果包括脾脏容量减少、症状改善以及驱动突变变异等位基因频率降低。这些发现尤其重要，因为阿贾克斯在设计 AJ1-11095 时所依据的假设是 II 型 JAK2 抑制可能产生的效果超出与现有疗法相关的症状益处
。临床数据仍处于早期阶段，但它们在结构指导的分子设计和临床概念验证之间架起了重要的桥梁。
为什么这种方法对药物发现很重要
阿贾克斯的战略反映了药物研究的更广泛转变
。药物发现越来越多地转向研究人员结合的方法：
结构生物学以了解靶点形状和结合位点
计算化学模拟分子相互作用
进行大规模计算筛选以优先考虑候选化合物的
药物化学以优化效力和选择性的
实验生物学来验证
计算预测 进行@@ 临床研究，以确定生物学假设是否可以转化为患者
优点不在于计算取代了实验室科学。相反，计算方法可以帮助研究人员就合成、测试和优化哪些分子做出更明智的决定
。Ajax 在 JAK2 方面的经验表明，在传统方法可能无法提供足够的选择性或差异化的情况下，如何将这种集成模型应用于困难的目标。
礼来公司的收购提供了商业验证点
当礼来公司于2026年4月同意收购阿贾克斯时，该平台的重要性大大提高了
。在交易时，AJ1-11095 仍是第一阶段的研究资产。礼来强调了其作为同类首创的II型JAK2抑制剂的潜力，以及其提供比现有疗法更深、更持久疗效的潜力。
因此，此次收购再次表明了制药公司对专业发现平台的重视。
礼来公司并不仅仅是在收购传统的小分子候选药物。它正在收购一项围绕差异化生物学假设和结构指导的发现方法建立的计划
。药物研发的更广泛教训
阿贾克斯的故事说明了结构生物学和计算化学的进步如何越来越紧密地交织在一起
。结构生物学可以揭示可能在何处以及如何操纵靶标，而计算化学可以帮助探索围绕该结构信息的化学可能性。
当与实验验证相结合时，该方法可以开辟一条从靶生物学到候选药物的更合理的路径。
对于新兴的生物技术公司来说，这种模式也可以创造战略价值。相对较小的组织可以将专业科学专业知识与外部计算能力相结合，而不是在内部构建所有发现技术。
结论
Ajax Therapeutics开发的 AJ1-11095 证明了将结构生物学与计算化学相结合以追求差异化药物机制的潜力
。通过研究JAK2的结构行为并使用计算方法围绕II型构象设计分子，Ajax开发了一种候选药物，该候选药物作为同类首创的II型JAK2抑制剂进入临床测试。
该公司与薛定格的合作进一步说明了专业生物技术团队如何将生物学洞察力与大规模计算药物发现相结合。现在，2026年公布的首批临床数据为测试这种设计理念能否转化为有意义的患者疗效提供了早期机会
。归根结底，阿贾克斯的方法代表了药物研发的更广泛趋势：利用疾病靶标的三维结构和计算能力来更精确地设计药物，而不是仅仅依靠实验反复试验。
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