将乙酰辅酶A羧化酶抑制剂与其他失败药物类别案例研究的回顾性排名

乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂的故事脱颖而出，是一个特别有用的例子，说明了科学上令人信服的药物靶标在人类发展中会遇到困难。ACC1 和 ACC2 调节脂肪酸代谢的重要部分，使其成为涉及脂质产生过剩的疾病的有吸引力的靶标。多年来，包括辉瑞、吉利德和默克在内的公司将ACC项目推进到临床开发中，但意想不到的安全性和有效性挑战最终破坏了

科学理由是强烈

抑制ACC对于代谢性疾病来说似乎是合乎逻辑的，因为阻断这些酶可以减少从头的脂肪生成，而脂肪生成是人体产生新脂肪酸的过程。早期的研究表明，ACC抑制剂可以成功地激活靶标并减少脂肪的产生。例如，辉瑞早期的临床研究表明，人体从头脂肪生成大幅减少，这表明该机制本身在药理学上是可以实现的。问题在于靶向参与并不能自动转化为安全有效的药物。

意想不到的生物学成为主要问题

从ACC经历中吸取的最大教训来自人体对阻塞通路的反应。在早期的临床测试中，研究人员观察到，减少肝脏脂肪可能伴随着循环甘油三酯的显著增加。肝脏通过增加参与甘油三酯产生和分泌的其他机制来有效补偿脂肪酸合成途径的阻塞。这种意想不到的生物学反馈破坏了最初的治疗假设，并造成了潜在的心血管问题

多种变通办法无法完全拯救该类

药物开发商尝试了几种策略来克服这些问题。辉瑞探索了涉及 DGAT2 抑制的组合，而吉利德则研究了与非诺贝特和后来的西玛鲁肽的组合。尽管一些方法产生了令人鼓舞的信号，但它们未能将ACC抑制确立为MASH的明显优越治疗策略。同时，包括瑞斯美替罗和索玛鲁肽在内的替代治疗该疾病的竞争越来越激烈

为什么ACC在失败的药物案例研究中排名很高

与许多失败的药物项目相比，ACC特别有启发性，因为失败不仅仅是由于靶标参与度不佳造成的。研究人员成功证明这些药物可能会影响预期的代谢途径。相反，该案例暴露了在不触发身体其他部位补偿作用的情况下操纵中枢代谢途径的困难。ACC早些时候的研究已经记录了额外的责任，包括与不同化学系列相关的神经、心血管和代谢问题

Intelligence Tak

ACC抑制剂回顾展值得列为更有价值的失败药物案例研究之一，因为它展示了药物学习的几个阶段：强大的生物学依据、成功的靶标参与、意想不到的人体生理机理、不成功的缓解策略以及最终不断变化的竞争格局。它最重要的教训是，验证分子靶标与验证治疗策略并不相同。对于未来的代谢药物开发商而言，ACC的经验凸显了在临床开发早期确定补偿途径和测试疾病特异性生物学的重要性